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L'originaria basilica paleocristiana, collocata fuori le mura, fu abbattuta nel 1553 a causa delle necessità difensive promulgate dal governo centrale spagnolo. La classe dirigente novarese tra il 1577 e il 1590 avviò la ricostruzione della chiesa patronale all'interno della cinta muraria, sull'area dell'antica chiesa di San Vincenzo.
Il progetto dell'edificio a croce latina è attribuito a Pellegrino Tibaldi, architetto prediletto da San Carlo Borromeo.
Le sei cappelle che si aprono sull'unica navata costituiscono alcuni tra gli episodi più significativi dell'arte novarese. Si segnalano in particolare quella della Buona Morte eseguita entro il 1620, con opere di Guglielmo Caccia detto il Moncalvo e di Pier Francesco Mazzucchelli detto il Morazzone, e la cappella dell'Angelo Custode opera del pittore Tanzio da Varallo.
Nella seconda cappella a sinistra è collocato il polittico di Gaudenzio Ferrari proveniente dalla basilica originaria.
Nel ricco interno sono da segnalare anche gli interventi di Paolo Camillo Landriani detto il Duchino, dei fratelli Della Rovere detti i Fiammenghini e di Stefano Maria Legnani detto il Legnanino. A lui si deve la Gloria di San Gaudenzio nello “scurolo”, inaugurato nel 1711. In questo spazio sopraelevato, progettato dall’architetto ticinese Francesco Castelli, si conservano le spoglie dal Santo Patrono in un’urna d’argento e cristallo. Nel transetto sinistro, di fronte all’altare di Sant’Adalgiso con la pala di Palagio Palagi del 1833, è ora collocata la statua originale del Salvatore in rame dorato eseguita da Pietro Zucchi al fine di essere collocata nel 1888 sulla sommità della Cupola, dove è stata sostituita da una copia.