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E' una delle chiese più antiche di Novara, documentata già nel 1124 ai tempi del vescovo Litifredo. Assegnata nel 1256 alle Clarisse di San Pietro a Cavaglio, che vi risedettero solo fino al 1263, San Nazzaro passò agli Osservanti Francescani nel 1444. A quell'epoca si configura l'assetto attuale dell'edificio, modificato e ampliato nella zona absidale con l'aggiunta del presbiterio e del coro; vennero inoltre eliminate le navate laterali e aggiunte le cappelle.
Parallelamente si procedette, in fasi dilazionate nel tempo, alla campagna decorativa: alle testimonianze più antiche (il Compianto sul Cristo morto di un piccolo ambiente adiacente ad una cappella di destra e le decorazioni tardogotiche della prima cappella a sinistra) si aggiungono le committenze degli osservanti. Da segnalare i resti dell'originario tramezzo, affrescato con episodi cristologici attribuito al pittore Cristoforo Moretti e databile al settimo decennio del XV secolo, e la Crocifissione della parete absidale, di scuola lombarda.
Oltre ad artisti locali, come Giovanni Antonio Merli e Tommaso Cagnola, autori delle figure di santi e beati nei pilastri settentrionali, furono chiamati maestri aggiornati sulla più matura arte milanese e lombarda. Ne sono testimonianza le Storie di San Gerolamo della seconda cappella Sud e l'Annunciazione del rispettivo soprarco, assegnate alla cerchia di Bernardo Zenale e databili alla fine del XV secolo - primi del XVI secolo.